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Dec

2019

劉曉軍:巨大投入+科學循證,突破益生菌國際壟斷!

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? ? ? ?劉曉軍,北京科拓恒通生物技術股份有限公司總裁
? ? ? ?中國食品科學技術學會青年工作委員會委員

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? ? ? ?本視頻是第九期《腸·道》演講 G30 企業專場演講之一,錄制于 2019 年 12 月 08 日,我們榮幸邀請到了國產益生菌領軍企業——科拓恒通公司總裁劉曉軍先生做了精彩分享。

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? ? ? ?在演講中,劉總介紹了全球和中國的益生菌市場趨勢、行業現狀,并特別系統性介紹了自己和團隊為解決行業痛點而做的創新和成果。


? ? ? ?我們特別推薦大家觀看視頻并閱讀下面的精彩實錄,相信會帶給你不少啟發。

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圖文實錄

(4000+字)


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? ? ? ?大家好,我是劉曉軍,是做企業的,我們企業叫科拓恒通。


? ? ? ?我師從于內蒙古農業大學張和平老師和江南大學的陳衛老師。因為我學的食品專業,畢業以后就一直干這個企業,干了十多年了,干到現在。今天非常高興站到這個舞臺上,跟大家講益生菌——科學識別益生菌。


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? ? ? ?益生菌現在是特別火熱,在中國,現在益生菌膳食補充劑是增長的特別快,有 20%左右的年增長,預計在 2020 年全球排名第二。


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? ? ? ?然而國內行業的現狀如何呢?


? ? ? ?益生菌制劑魚龍混雜,多數產品沒有菌株號,老百姓和消費者買到產品以后,看產品上,一般好多產品是沒有菌株號的,很多產品也是缺乏臨床試驗的,還有就是法律法規是滯后的。我們益生菌產業,從生產原料到終端產品,膳食補充劑里面,是沒有行業標準的,也沒有國家標準。?我們現在做產品,是跨到普通食品里面,按其他食品里面(固體飲料)的標準在生產。


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? ? ? ?那什么是益生菌呢?

? ? ? ?乳酸菌不一定是益生菌,而衛生部公布的可食用的菌株名單里面也不一定是益生菌。

益生菌是有標準定義的,益生菌被人吃了以后,它一定是到了胃里面能耐酸耐膽鹽的。它是可以活著進入腸道,而且是對人有健康作用的活菌,它才叫益生菌呢。


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? ? ? ?那我們現在是怎么做的呢?


? ? ? ?我們是以滿足消費者需求為出發點去研究益生菌。


? ? ? ?益生菌的功效研究是一個長期、嚴謹和科學的過程,應該是建立在一個科學嚴謹的臨床實驗評價和循證醫學證據的基礎上去研究益生菌。?益生菌的產業化應用也一定要建立在科學嚴謹的驗證的流程上,明確菌株的基因特性,明確菌株的基礎生理生化特征,還有要有菌株相關的文獻,要有相關的專利,依次進行菌株的適應性、安全性和益生特性的評估,然后我們去產業化。


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? ? ? ?我們是怎么做的呢?


? ? ? ?我們不是隨意采集樣品的,是從菌株、菌種和菌群三個層面,是利用培養組學、基因組學、轉錄組學、蛋白組學和代謝組學等多組學技術,重新認識不同生長環境發酵食品中的乳酸菌及其代謝特性。

? ? ? ?對做益生菌的人,建立乳酸菌菌種資源庫是非常有意義的。?從 2001 年到現在,我們建成了中國乃至亞洲最大的乳酸菌和雙歧桿菌的菌種資源庫,現在有 18000 多株。

? ? ? ?我們是到全世界去分離菌株的,從自然發酵的食品、母乳還有腸道里面去分離。?我們預計在 2020 年,建成世界上最大的乳酸菌菌種資源庫和雙歧桿菌資源庫,我們還要建最大的母乳來源的雙歧桿菌資源庫。


? ? ? ?為什么要建這么大的庫呢?


? ? ? ?不是說這么大的庫中的所有菌我們就都去產業化,而是因為有了這么大的庫,我們才可以從庫里面找到和開發出來更多功能性好的益生菌。


? ? ? ?還有就是,我們從自然發酵的食品里面去分離菌株。比如說,在現在工業化競爭的過程中,出現好多自然發酵的食品,比如游牧民族自然發酵的馬奶、酸奶和駝乳等等這些的樣品越來越少了,我們把這些稀有的非常珍貴的菌種資源樣品保留下來了,有一個很大的價值——以便于以后更好的開發和利用。


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? ? ? ?不同的菌種分離培養技術是不同的,依據培養組學技術總結前期的經驗,我們創造出一套分離培養技術。針對不同的樣品,我們開發特種保護劑,對樣品進行保護。


? ? ? ?比如說母乳和糞便的樣品,它們分離起來是比較難的,對采集的樣品,我們要現場涂布,選擇不同的培養基、不同的溫度和不同的氧濃度環境進行培養,盡可能獲得樣品中固有的乳酸菌和雙歧桿菌。?事實上,樣品在半小時內和 12 小時后處理的話,其中分離菌的豐度差異性是非常明顯的。?我們現在跟好多醫院在合作,分離母乳的樣品其實是很難的。因為媽媽生了孩子以后呢,她有可能是當時有第一滴奶,也有可能是第二天,有可能是一個星期后才有。


? ? ? ?醫護人員也好,還是相關的當事人也好,我們要緊密溝通,我們帶著培養基和設備,要第一時間去取母乳里面的第一滴奶。


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? ? ? ?我們是采用多項分類界定體系進行菌株的鑒定。


? ? ? ?我們用基因序列分析還有生理生化鑒定系統分析,準確定位每株菌的分類學地位。我們用全自動微生物鑒定分析系統,全面實時監測每株菌的表型特征。?為什么要做表型特征呢?因為我們把表型特征搞清楚以后,才能知道每一株菌利用碳源的喜好——是多糖好呢,單糖好呢,還是雙糖好呢?它是易于吸收葡萄糖,還是易于吸收乳糖呢?等等。我們要搞清楚它的特性,才有利于后面的加工。?我們結合基因組測序技術,對分離得到的每一株菌進行鑒定,實現菌株水平的遺傳差異分析。我們將每株菌的每段基因序列也都傳到NCBI數據庫里面,讓全世界可以查到我們每一株菌的相關信息。


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? ? ? ?益生菌的保藏要保證菌種的活性。針對不同菌種,我們開發了特定的保護劑配方。我們也采用低溫生物凍干技術,最大程度保證菌種的活性,為后續研究打好基礎。


? ? ? ?我們菌庫里面的 18000 多株菌,都可以在低溫下儲存十年的。如果說后續我們有些菌是沒用過的話,可以再傳一代,這樣還可以繼續保證十年儲存期。


? ? ? ?這就是我們開發的相關技術。


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? ? ? ?做完這些相關的研究,我們要進行下一步的研究。


? ? ? ?我們一定要做人工消化液耐受性的研究,因為這個是第一關篩選。我們依據強大的菌種資源庫,采用人工消化模擬系統,選擇在 pH 值 2.5 的胃液 3 小時及 pH 8.0 的腸液 8 小時培養,選擇存活率在 85%以上的菌株存入我們的菌庫。?基本上平均下來,我們的菌株是千里挑一。


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? ? ? ?做益生菌一定要做安全性評價,因為安全是非常重要的。我們要做耐藥性的檢測,檢測菌株的耐藥表型和抗性基因的轉移特性。我們要做毒理的檢測,還要做溶血性的檢測。


? ? ? ?做益生菌的話,首先要保證安全,我們后面才能做有效性研究。


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? ? ? ?我們要搞清楚益生菌的遺傳背景,只有從根本上了解菌株,才能很好地利用它。


? ? ? ?我們采用 Pacbio 三代測序技術,對備選的菌株進行全基因組測定,從菌群、菌種到菌株的水平解析其進化及其遺傳背景,摒棄具有潛在安全風險的個體。


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? ? ? ?在做臨床之前一定要做動物實驗。


? ? ? ?我們通過無菌小鼠和基因編輯的技術,檢測益生菌在體內的生理特性和對疾病的改善作用,對益生菌功能性進行系統的評價。?這就如同做藥,我們要拿到臨床批號之前,一定要做動物評價。當然,我們做食品里面用的益生菌的話,也是要這么做的——先做動物評價,有相關的效果,我們才能在人身上再具體做試驗。


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? ? ? ?益生菌的可加工特性的篩選是怎么做的呢?


? ? ? ?我們采用 PM 高通量細胞表型測定體系,全面系統分析了不同菌株對碳源、氮源、營養因子和微量元素的利用情況。我們根據上述分析結果,結合基因組利用代謝調控培養技術,對菌株加工代謝特性進行研究,使得篩選的益生菌易于產業化,具有優良的穩定性。


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? ? ? ?做了前面的這么多研究,最重要的是落地到做臨床研究。我們給人吃,一定要確保它首先是安全的,還有就是非常有效。


? ? ? ?我們一定要做大量的臨床。我們做臨床的價值是在哪兒呢?一個是證明它是不是有效的,一個是搞清楚它的益生機制是什么。?做臨床的意義還有什么呢?這相當于電力是工業社會的底層基礎設施,也相當于現在的云計算是互聯網的底層設施一樣,我們做益生菌的研究,最終做臨床研究,我認為跟這兩個是類似的底層工作。


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? ? ? ?這是我們現在做的臨床,已經完成的和正在進行的共有 35 項,包括我們在馬來西亞做的上呼吸道感染的臨床,在海南人民醫院做的多囊卵巢的臨床,在海軍總醫院做的 IBS 的臨床。我們還做了輔助治療Ⅱ型糖尿病的一些臨床。

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? ? ? ?當然了,我們后續還在增加新的臨床。


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? ? ? ?做益生菌的話,基礎研究、應用研究很重要,加工技術也是同樣重要的。不是說你有了錢投了設備,就一定能加工出好的產品來,這個東西不一定啊。

首先,我們是要經過大量的研究——能不能產業化?能不能加工出好的產品來?這也需要大量的研究。所以呢,最終加工益生菌的時候,不僅需要大量的財力,也需要投入大量的人力和精力。?我們生產益生菌原料菌粉的話,需要三天的時間,從發酵到離心再到凍干需要整整三天以上的時間。?在這個過程當中,我們的技術人員要隨時跟蹤、監測每一個階段的曲線波動,每一個階段特性。所以,在真正生產的過程當中,我們還需要不停地去摸索,才能真正生產出來好的產品。


? ? ? ?我們現在產品突破了國際公司的壟斷,某些技術也是達到了世界的領先水平。我們現在的技術員中,有個博士因為長期的精力投入,研究生產菌的變化——是否活力更高,到了市場上更穩定。我們給他起了外號叫 36524,即 365 天 24 小時不休息。雖然達不到那么長時間,但是確實是投入了非常大的精力,我們才真正的把這個東西搞清楚。


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? ? ? ?還有就是,應用研究、功效驗證也很重要,因為我們生產原料菌粉,一定要用在相關的產品里面。


? ? ? ?我們在實際的產品中,比如說在發酵乳、乳飲料、乳粉和固體飲料等應用,不僅需要具備良好的風味,而且必須保證很好的貨架期穩定性,同時需要對含有益生菌的產品進行功效性驗證,確保對消費者是有效的。


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? ? ? ?上圖是我們部分的合作伙伴,有大型的乳品企業,有大型的食品企業,有大型的藥品企業,也有大型的畜牧養殖企業以及大型的農業種植企業。


? ? ? ?我們公司是一個全產業鏈的公司,總部在北京,全國布有四個工廠——有北京的工廠、青島的工廠、浙江金華的工廠,還有內蒙呼和浩特的工廠。因為產業不同,所以我們布局的工廠也不同。?我們現在也在布局未來做藥,我們和未知君一起聯合在開發藥。一個方向是免疫治療——輔助癌癥免疫治療,另一個就是自閉癥。?我們通過美國 FDA 那邊去申報,這樣時間比較長,有可能七八年以后,也有可能這個時間更長。但這是我們未來的布局,因為益生菌不僅在我剛才說的我們做的幾個領域可以用,藥的價值更大。


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? ? ? ?關于益生菌產業的未來,首先益生菌菌株的有效性和安全性問題值得關注,同時需要正確認識益生菌的研究及應用現狀。


? ? ? ?而益生菌的篩選多采用乳桿菌和雙歧桿菌,這是因為這類菌是腸道健康的代表——健康人群的腸道里面,這兩類菌是比較多的;不健康的人群里,這兩類菌是很少或者是找不到的。隨著對腸道菌群的深入研究,今后會有更多的新菌種、新菌株作為新型的益生菌。我們要避免“益生菌萬能論”和“益生菌無用論”兩種極端的觀點。我們相信,益生菌在食品、醫藥、健康產業領域具有十分廣闊的應用前景。


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? ? ? ?我們的益生菌現在也是國家運動員唯一吃的益生菌,我們服務的 14 支國家隊 1200 名運動員,每天吃的益生菌就是我們家的。備戰東京奧運會,運動員選擇的是我們的益生菌。


? ? ? ?所以呢,我們要一如既往地按照科學方法去做研究,科學的對待益生菌,把產品推向市場。我們會一如既往地把我們的產品——安全的產品、有效的產品提供給市場,提供給消費者。?


? ? ? ?感謝藍總的邀請,感謝熱心腸平臺的支持,謝謝大家!


審校 | 617

編輯 | 崔心偉

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